El HHS es la principal agencia del gobierno federal para proteger la salud de todos los estadounidenses. Administra Medicare, el seguro de salud para las personas de 65 años o más y algunas personas más jóvenes con discapacidad, y trabaja con los estados para financiar de forma conjunta Medicaid, la cobertura sanitaria para los estadounidenses de bajos ingresos, y juntos cubren a más de 150 millones de personas en todo el país.

El departamento también alberga los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC), que rastrean y responden a los brotes de enfermedades, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), que aprueba nuevos medicamentos y dispositivos médicos y regula la seguridad alimentaria, y los Institutos Nacionales de Salud (NIH), el mayor financiador público de investigación biomédica del mundo.

El HHS es con diferencia el mayor departamento federal por presupuesto, ya que solo Medicare y Medicaid representan la mayor parte de su gasto anual de unos 1,7 billones de dólares, una cantidad mayor que todo el presupuesto federal de casi cualquier otro país del mundo.

Más allá de la salud, el HHS gestiona buena parte de la red de protección social a través de la Administración para Niños y Familias: la Temporary Assistance for Needy Families (TANF, Asistencia Temporal para Familias Necesitadas), la acogida familiar y la ayuda a la adopción, el cobro de la manutención infantil, los subsidios de guardería, Head Start y el reasentamiento de refugiados. También incluye el Servicio de Salud Indígena, la Administración de Servicios de Salud Mental y Abuso de Sustancias y la Administración de Preparación y Respuesta Estratégicas, que gestiona la Reserva Nacional Estratégica de medicamentos y equipos.