Pese a su nombre, la mayor responsabilidad individual del Departamento de Energía es gestionar el arsenal de armas nucleares de EE. UU. a través de la Administración Nacional de Seguridad Nuclear, que diseña, mantiene y protege el arsenal nuclear estadounidense sin realizar explosiones de prueba nucleares reales, prohibidas por política desde 1992.

El departamento también gestiona la limpieza ambiental de antiguos emplazamientos de producción de armas nucleares, supervisa la Reserva Estratégica de Petróleo, el mayor almacén de crudo de emergencia del mundo, y financia una amplia gama de investigación y desarrollo energético, desde diseños de reactores nucleares avanzados hasta tecnología de energías renovables.

El departamento dirige diecisiete laboratorios nacionales, entre ellos Los Álamos, Lawrence Livermore y Oak Ridge, que realizan investigación científica fundamental mucho más allá de la energía, y que abarca física de partículas, supercomputación y ciencia de materiales, lo que convierte al departamento en uno de los mayores financiadores de la investigación científica básica del gobierno federal.

En torno a dos tercios del presupuesto del departamento están relacionados con la defensa: cerca de la mitad se destina a armas nucleares y reactores navales a través de la Administración Nacional de Seguridad Nuclear, y otra parte importante a limpiar la contaminación de la Guerra Fría. El resto financia la Oficina de Ciencia (el mayor apoyo federal de EE. UU. a las ciencias físicas), las oficinas de energía aplicada para tecnología nuclear, fósil, renovable y de red, y las estadísticas de la Administración de Información Energética.